Suvremeni pristupi dijagnostici i liječenju primarnog hiperparatiroidizma

RCHD (Republički centar za razvoj zdravlja, Ministarstvo zdravlja Republike Kazahstan)
Inačica: Klinički protokoli Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan - 2013

Opće informacije

Kratak opis

Naziv protokola: Dijagnoza i liječenje primarnog hiperparatiroidizma

ICD-10 kod: E21.0

Skraćenice korištene u protokolu:
HRT - hormonska nadomjesna terapija
MSCT - multispiralna kompjutorizirana tomografija
U redu, osteokalcin
OP - osteoporoza
PTH - paratiroidni hormon
PSZH - paratiroidna žlijezda
Ca - kalcij
STx-C-terminalni telopeptid
N - norma
P - fosfor

Datum izrade protokola: 20.04.2013

Pacijent Kategorija: Pacijenti s kliničkim i laboratorijskim znakovima hiperparatiroidizma

Korisnici protokola: endokrinološke klinike i bolnice, neurokirurzi, liječnici primarne zdravstvene zaštite, neuropatolozi, okulisti, kirurzi, liječnici drugih specijalnosti koji su prvi put identificirali primarni hiperparatireoidizam

Naznaka odsutnosti sukoba interesa - nema

klasifikacija

Klinička klasifikacija. [1]

etiološki
- Samotni adenom
- Višestruki adenomi
- karcinom
- Hiperplazija paratireoidnih žlijezda i primarni hiperparatiroidizam u okviru sindroma IH-a prvog i drugog tipa.

klinički
- asimptomatska
- malosimptomno
- Manifestirani oblik hiperparatiroidizma

Ovisno o prevalenciji određenog simptoma
- Oblik kosti
- Visceralni oblik
- Mješoviti oblik
- Hiperkalcemijska kriza.

dijagnostika

Glavne dijagnostičke mjere [1,4]
dispanzerski
Definicija sadržaja:
- Opći i ionizirani Ca ++ u krvi
- Ukupni i neograničeni fosfor u krvi
- Razine PTH u krvi

definicija
- Aktivnost koštane alkalne fosfataze u krvi
- markeri koštane pregradnje u osteokalcinu u krvi i CTx
- Izlučivanje Ca i fosfora u dnevnom urinu

Ultrazvuk štitne žlijezde
CT ili MRI vrata s kontrastom (prema indikacijama)

U bolnici
- Scintigrafija s talijem - tehnecijem, selenom-metioninom, tehne-trilom (MIBI) (ako je naznačeno)
- Biopsija PSC pod kontrolom ultrazvuka (ako je indicirana)
- Rendgenski pregled raznih kostiju - ruku, zdjelice i drugih (prema indikacijama)

Dodatne dijagnostičke mjere

dispanzerski
- Opći test krvi
- Analiza mokraće
- Glikemija na postu
- koagulacija
- Vrijeme zgrušavanja krvi
- Krv za HIV
- Krv za markere hepatitisa "B" i "C"
- RW Krv
- Krvni kreatinin, urea
- ALT, AST krv
- Radiografija prsne i lumbalne kralježnice.
- X-zraka lubanje
- EKG
- Konzultacije s liječnikom opće prakse
- Rendgenska denzitometrija torakalne i lumbalne kralježnice, radijus (ako je naznačeno)
- Ultrazvuk bubrega
- Razina TSH, svT4, titar antitijela na TPO i TG (prema indikacijama)

U bolnici
- EFGDS (prema indikacijama)
- Omjer ukupnog proteina u krvi, albumin / globulin.
- Suđenje Rebergu
- Analiza urina Zimnitsky
- Preostali dušik, krvin krvinin, urea

Dijagnostički kriteriji

Prigovori i anamneza
Prigovori: bol u kostima, slabost, gubitak apetita, smanjen rast, slabo raspoloženje
Anamneza: prisutnost čestih, neadekvatnih opterećenja i slabo učvršćeni prijelomi, urolitijaza, depresija, poliurija, polidipsija

Fizikalni pregled
Ispitivanje: deformiteti skeleta, rast kostiju u kostima lubanje lica, veliki zglobovi, cjevaste kosti, letargija, bljedilo, suha koža

Glavne kliničke manifestacije [1,4]
- Mišićno-koštani sustav: bol u kostima, deformiteti kostiju, patološki prijelomi, giht, pseudogout, mišićna atrofija
- Rekurentna nefrolitijaza, nefrokalcinoza,
- Kronični pankreatitis, peptički ulkus i čir na dvanaesniku
- Dispeptički poremećaji, gubitak težine.
- Psihološke promjene - depresija, astenični sindrom
- Insipidarni sindrom
- Srčane aritmije, arterijska hipertenzija

Laboratorijski testovi
- Povećanje sadržaja ukupnog Ca> 2,6 mmol / l i ioniziranog kalcija> 1,3 mmol / l
- Snižavanje ukupnog fosfora u krvi

liječenje

- Eliminacija izvora hiperprodukcije PTH
- Normalizacija ili redukcija Ca i PTH krvi
- Eliminacija i / ili prevencija progresije osteo-visceralnih poremećaja

Taktika liječenja: odabire se pojedinačno i ovisi o karakteristikama tijeka bolesti kod svakog pacijenta.

Tretman bez lijekova
Dijeta 9
Ograničenje tjelesne aktivnosti, prevencija prijeloma.

Tretman lijekovima
Prikazano u:
- prisutnost lakih koštanih poremećaja i manje hiperkalcemije ili normokalcemije
- nakon operacije nema remisije
- manifestni hiperparatireoidizam i prisutnost kontraindikacija za kirurško liječenje ili kada pacijent odbije operaciju.
primjenjuju se:
bisfosfonati, reduciraju Ca
alendronska kiselina 70 mg 1 put tjedno [2,3]
ibandronovuyu kiselina 150 mg 1 put mjesečno
pamidronska kiselina 15 do 90 mg. U / u, kapanje, infuzija 4 - 6 sati, 1 put u 4 - 6 tjedana, 2 - 5 godina.
kalcitonini smanjuju sa
kalcitonin 200 IU dnevno ili 100 IU intramuskularno svaki drugi dan
estrogen-gestagenna nadomjesna hormonska terapija - smanjuje Sa sa blagim u postmenopauzalnih žena
kalcimimetici - smanjenje PTH (nije registrirano u Republici Kazahstan)

Ostali tretmani nisu poznati.

Kirurško liječenje (učinkovitost 95-98%) [1,4]
Apsolutne indikacije za kirurško liječenje
- Dob manje od 50 godina
- Nemogućnost dugotrajnog promatranja pod nadzorom liječnika
- Višak ukupnog kalcija u krvi za više od 1 mg / dL
(0,25 mmol / l) iznad gornje granice normale
- Izlučivanje kalcija u urinu dnevno više od 400 mg u uobičajenoj prehrani.
- Smanjena razina kreatinina za više od 30%.
- Prisutnost nefrokalcinoze, osteoporoze
- Rak paratiroidnih žlijezda

komplikacije
- Oštećenje povratnog živca grkljana
- Prolazna ili perzistentna hipokalcemija, hipomagnezemija, „gladni koštani sindrom“.
Liječenje hipokalcemije: 1500-2000 mg Ca i dihidrotahisterol, 5 do 20 kapi, 3 puta dnevno ili alfakalcidol, 1-3 mg / dan; kod konvulzija kalcijev glukonat do 80 ml s fizikalnim djelovanjem. r-rum, svakodnevno. Liječenje pod dnevnom kontrolom razine Ca u krvi.

Stopa ponavljanja:
Sporadični hiperparatiroidizam - 5-10%
Kada hiperparatireoidizam u sastavu MEH sindroma - 15 - 25%
Sa karcinomom paratireoida - 32%

Hiperparatireoidizam u djetinjstvu i adolescenciji

U članku se razmatraju aktualni podaci o etiologiji, patogenezi, klinici, dijagnostici hiperparatiroidizma u djece i adolescenata. Opisane su genetske mutacije i karakteristične fenotipske manifestacije, pristupi liječenju.

Izvješće identificira patogenezu, kliničku sliku, dijagnozu Opisane su fenotipske manifestacije, pristupi liječenju.

Hiperparatiroidizam (GPT) je endokrina bolest karakterizirana prekomjernom sintezom i sekrecijom paratiroidnog hormona (PTH) u jednoj ili više paratiroidnih žlijezda (PSG). Fiziološko značenje PTH je održavanje konstantne razine kalcija u krvi. Kalcij je glavni regulator izlučivanja PTH s negativnom povratnom vezom između koncentracije kalcija i oslobađanja PTH, što je posredovano interakcijom kalcija s receptorom osjetljivim na kalcij (CASR), koji je prikazan na površini paratiroidnih stanica.

Anatomija i fiziologija paratiroidnih žlijezda

Paratireoidne žlijezde se polažu kod embrija kao izbočine iz epitela III i IV parova džepnih džepova ždrijela crijeva. Do kraja embrijskog perioda, kao posljedica pomaka, primordijalna štitnjača, formirana iz IV škrgutih džepova, nalazi se na stražnjem dijelu na granici gornjeg i srednjeg trećeg lateralnog režnja štitne žlijezde na donjem rubu krikoidne hrskavice (gornji par), a rezultat III. donji rub štitnjače (niži par). PSZHZH imaju vlastitu kapsulu ili su uključene u kapsulu štitne žlijezde.

Često postoje anomalije položaja PSL-a. Mogu se nalaziti iznad ili ispod njihovog tipičnog položaja, smještenog u tkivu štitnjače i timusne žlijezde, u blizini aorte, u medijastinumu. Često postoje dodatni ektopični PCR - do dvanaest parova.

PSGD parenhim sastoji se od stromi vezivnog tkiva i žljezdanih stanica. Među njima su dvije vrste glavnih epitelnih stanica - glavni i oksifilni. Najbrojnije glavne stanice su hormonalno aktivne. Kod djece čine cijelu masu epitelnih stanica organa. Druga vrsta žljezdanih stanica su oksifilne (acidofilne) stanice. Pojavljuju se nakon 10 godina. Ove stanice se odmaraju, funkcionalno neaktivne [1].

Normalne razine kalcija u krvnom serumu održavaju se kroz tri mehanizma: apsorpcija - apsorpcija kalcija u crijevu, resorpcija kostiju, što rezultira mobilizacijom kalcija i fosfata iz mineralizirane matrice i reapsorpcijom kalcija u bubrežnim tubulima.

PTH se sintetizira u paratiroidnim žlijezdama u obliku prekursora, preprohormona. Od njega se cijepa signalni peptid koji sadrži 25 aminokiselinskih ostataka. Dobiveni prohormon se transportira do Golgijevog aparata, gdje se prekursor pretvara u zreli hormon. koji sadrži 84 aminokiselinska ostatka. Ima kratak poluživot (oko četiri minute) i glavni je biološki aktivan oblik hormona.

Paratiroidni hormon se pakira i pohranjuje u sekretornim granulama (vezikulama). Intaktni PTH (molekula cijelog hormona) sastoji se od 84 aminokiseline (PTH1-84). Aktivan je ne samo hormon, već i njegov amino-terminalni peptid (PTH1-34), koji nastaje tijekom hidrolize PTH u hepatocitima i bubrezima. Glavni regulatori sekrecije PTH su izvanstanični ionizirani kalcij (Ca 2+) i 1,25-dihidroksivitamin (1,25 (OH)).2D3). Promjena koncentracije izvanstaničnog kalcija, koja uzrokuje različite fiziološke učinke u različitim tkivima, ostvaruje se djelovanjem receptora osjetljivih na kalcij. Oni reguliraju oslobađanje kalcija iz kostiju djelovanjem PTH i promjene izlučivanja kalcija u urinu, kao i reguliraju važne stanične funkcije.

CASR pripadaju obitelji receptora spojenih s G-proteinom, koja ima ključnu ulogu u regulaciji homeostaze kalcija. Kasnije, u eksperimentu, pokazalo se da CASR, zajedno s kalcijem, može, ovisno o razini ioniziranog kalcija, stimulirati i inhibirati rad PCB-a. Gen koji kodira CASR nalazi se na kromosomu 3q21.1 [2]. Visoka koncentracija kalcija aktivira CASR na površini paratirocita, inhibira izlučivanje PTH, a izlučivanje kalcija povećava se u bubrezima. Kada se aktivnost CASR-a smanji, izlučivanje PTH se povećava, a izlučivanje kalcija u urinu se smanjuje. Inaktivirajuće mutacije u ovom genu dovode do hiperkalcemije i bolesti kao što su obiteljska benigna hipokalciurija hiperkalcemija, te mutacije u heterozigotnom položaju (i mutirani aleli ili dominantna negativna mutacija) do neonatalnog primarnog teškog hiperparatiroidizma [3].

Poticaj na izlučivanje PTH je smanjenje koncentracije kalcijevih iona, a značajna je i veličina promjene koncentracije i brzina tih promjena. Hormon ima izravan učinak na koštano tkivo i bubrege, kao i posredno, stimulacijom sinteze 1, 25 (OH) 2D3 (kalcitriola), potiče apsorpciju kalcija u crijevu. Svaka sklonost hipokalcemiji u tijelu dovodi do povećanja brzine izlučivanja PTH, čiji je glavni fiziološki učinak povećanje koncentracije kalcija.

Ovo djelovanje provodi se kroz sljedeće procese: povećanje brzine otapanja mineralne komponente koštanog tkiva i povećanje protoka kalcija u izvanstaničnu tekućinu, povećavajući reapsorpciju kalcija u bubrezima. Učinak paratiroidnog hormona na koštano tkivo javlja se samo u prisutnosti vitamina D3 (kolekalciferola), a učinak PTH na bubrege i crijeva ne ovisi o vitaminu D3 [4].

Važan modulator metabolizma kalcija i fosfora je faktor rasta 23 fibroblasta (FGF-23). Potonji se oslobađa iz koštanog tkiva zbog povećanja razine fosfora u serumu i djeluje na bubrege, što povećava izlučivanje fosfata i smanjuje alfa-hidroksilaciju 25-hidroksivitamina D3. FGF-23, zajedno sa serumskim fosforom, također smanjuje izlučivanje PTH kako bi se razine kalcija i fosfora održale na normalnoj razini.

PTH djeluje na različite tipove koštanih stanica: povećava aktivnost, broj osteoklasta koji obavljaju resorptivnu funkciju, povećava izlučivanje alkalne fosfataze i kolagenaze; inhibira sintezu RNA i kolagenskih osteoblasta, smanjujući njihov broj. To dovodi do resorpcije kalcificiranog matriksa koji okružuje stanicu.

Učinak PTH na metabolizam kosti je dvostruk: pojačava resorpciju kosti i formiranje kostiju. Ovisno o razini PTH i trajanju izlaganja, ona utječe na kortikalne i trabekularne slojeve na različite načine.

Resorpcijski učinak PTH kvalitativno je sličan učinku l, 25 (OH)2D3, prostaglandin E i faktor koji aktivira osteoklast. PTH također inhibira resorpciju fosfata, ali za razliku od FGF-23, on istovremeno inducira transkripciju enzima 1-a-hidroksilaze. U proksimalnom kanalu bubrega PTH stimulira sintezu 1,25 (OH)2D3, aktiviranje 1-a-hidroksilaze. Kalcitriol povećava apsorpciju Ca 2+ i fosfata u bubrezima.

PTH povećava tubularnu reapsorpciju Mg 2+, povećava izlučivanje K +, Na + i bikarbonatnih iona. Oštro inhibira reapsorpciju fosfata u proksimalnom tubulima, deaktivirajući natrijeve fosfatne ko-transportere. Mehanizam djelovanja PTH u bubrežnim tubulima izravno je suprotan mehanizmu djelovanja vitamina D, koji pojačava reapsorpciju fosfata. U kostima 1,25 (OH)2D3 veže se na receptore na osteoblastima, povećavajući ekspresiju aktivatora nuklearnog faktora RANKL [5]. To ubrzava sazrijevanje preosteoklasta i njihovu transformaciju u zrele osteoklaste.

S druge strane, povećanje razine fosfata u serumu posredno stimulira sintezu i sekreciju PTH, kao i povezanost s kalcijem stimulira proliferaciju paratirocita, čime se smanjuje koncentracija kalcija u serumu.

Mehanizmi za kontrolu izlučivanja PTH uključuju ione Mg 2+. Unošenje velikih količina magnezija u tijelo značajno smanjuje izlučivanje paratiroidnog hormona. Aktivni oblik vitamina D (1,25 (OH))2D3) suzbija PTH transkripciju i proliferaciju paratiroida, ovaj proces može biti pojačan lokalnom sintezom enzima 1-alfa-25-hidroksivitamin-D-hidroksilaze, koji se nalazi u paratirocitima.

Učinak PTH na apsorpciju kalcija u crijevu je posredovan. U metabolizmu fosfora i kalcija važan je odgovarajući unos kalcija i fosfora iz hrane. Kalcij ulazi u tijelo s hranom i apsorbira se uz pomoć 1,25 (OH)2D3, koji stimulira sintezu proteina koji veže kalcij koji ga prenosi kroz membranu stanica crijevne sluznice. Jedna molekula proteina pomiče 4 atoma kalcija. Bez obzira na to 1,25 (OH)2D3 povećava crijevnu apsorpciju fosfora.

Smanjenje unosa kalcija u prisutnosti PTH stimulira stvaranje 1, 25 (OH) u bubrezima2D3. Nizak sadržaj fosfata u serumu ima sličan učinak, tj. Povećava razine u krvi od l, 25 (OH)2D3 bez obzira na PTH. Isti učinak ima visoki sadržaj fosfata u serumu.

Tako, niski sadržaj kalcija i fosfora u serumu povećava proizvodnju l, 25 (OH)2D3, koji potiče apsorpciju tih tvari u crijevima.

Na normalnoj razini serumskih proteina, 50% kalcija je u slobodnom ioniziranom stanju, 40% je povezano s proteinima, uglavnom albuminom, a 10% je kompleksirano s fosfatom, citratom, bikarbonatom i laktatom. Kao rezultat toga, kada se mijenja koncentracija serumskih proteina, mijenja se razina kalcija u krvnom serumu. To ne utječe na sadržaj ioniziranog kalcija [6].

Važna uloga kalcija u osiguravanju funkcioniranja tijela uzrokuje visoku osjetljivost na koncentraciju Ca 2+ u serumu, što dovodi do djelovanja kompenzacijskih mehanizama kada se mijenja za 1%. Nagle promjene kalcija u krvi prvenstveno su posljedica učinka PTH na koštano tkivo i, u manjoj mjeri, na izlučivanje kalcija iz bubrega. Izlučivanje PTH pulsira. Metabolizam i razgradnja PTH-a javljaju se u jetri i bubrezima.

Pored PTH, sintetiziran je i paratiroidni peptid (PHG-PP) u tijelu, koji ima složeniju strukturu. Ovaj protein može stupiti u interakciju s paratomonskim receptorima i uzrokovati sličan učinak. Međutim, povećanje PHH-PP i njegova uloga u hiperkalcemiji dokazano je samo u malignim bolestima, u stanicama kojih se sintetizira.

Kalcitonin-peptid, kojeg proizvode C-stanice štitne žlijezde i koji su uključeni u regulaciju metabolizma kalcija i fosfora, nije u potpunosti istražen. Vjeruje se da taj hormon u tijelu snižava sadržaj kalcija i fosfata (antagonista paratiroidnog hormona) u krvnoj plazmi povećanjem napadaja tih tvari osteoblastima, a suzbijanjem aktivnosti osteoklasta inhibira resorpciju koštanog matriksa. Učinak peptida koji regulira kalcitonin gena na resorpciju kosti još uvijek nije poznat.

patofiziologija

Hiperkalcemija je glavni simptom primarnog hiperparatiroidizma (PGPT), ali njegovi uzroci mogu biti različiti: prekomjerni unos kalcija izvana - povećana apsorpcija, prekomjerna resorpcija kostiju i povećana reapsorpcija u bubrezima. Međutim, hipokalcemija može biti popraćena sekundarnim hiperparatiroidizmom (VGPT). Postoji inverzna veza između njegove koncentracije Ca2 + i brzine izlučivanja PTH, tj. Što je niža koncentracija Ca2 +, više se proizvodi PTH. Izlučivanje PTH povećava se s viškom fosfata u krvi.

Prekomjerno lučenje PTH dovodi do ispiranja kalcija iz kostiju, do povećanja aktivnosti osteoklasta oslobađanjem limunske kiseline. Lokalna acidoza rezultira prijenosom fosfata i kalcija iz kostiju u krv. To dovodi do gubitka koštane mase posredovane receptorskim aktivatorom nuklearnog faktora kappa-beta liganda (RANKL, također poznat kao faktor tumorske nekroze 11 TNF-SF11), osteoporoza (osobito na mjestima koja su bogata kortikalnom kosti) i lomljivost kostiju.

U bubrezima PTH inhibira reapsorpciju fosfora u bubrežnim tubulima, što uzrokuje njegovo aktivno izlučivanje u urinu i smanjenje razine u krvi. To podrazumijeva kompenzacijsko otpuštanje anorganskih fosfornih spojeva iz kostiju u krv.

Zbog visoke razine kalcija u krvi dolazi do stvaranja kalcifikata u unutarnjim organima. U isto vrijeme najviše trpe bubrezi i zidovi krvnih žila. Razvija se insipidni sindrom (poliurija i polidipsija). Povećanje koncentracije kalcija u krvi i urinu doprinosi nefrokalculozi i nefrokalcinozi. Suvišak Ca2 + smanjuje neuromuskularnu podražljivost i uzrokuje hipotenziju mišića. Metaboličke bolesti kostiju mogu se pojaviti s viškom i nedostatkom koncentracije kalcija u krvi. Ali kao rezultat toga mogu se pojaviti i VGPT i hipoparatiroidizam koji se javljaju s hipokalcemijom. Međutim, većina tih bolesti popraćena je osteopenijom i ostemoralizacijom [7].

Nosološki oblici

Primarni hiperparatiroidizam

U djetinjstvu je PGPT izuzetno rijedak. Kod novorođenčadi i mlađe djece, ona je uzrokovana inaktiviranjem mutacija u receptoru osjetljivom na kalcij, dok kod starije djece i adolescenata PGPT nastaje zbog adenoma ili hiperplazije PSG-a i može biti sporadična ili nasljedna.

U 80-85% slučajeva PGPT je uzrokovan adenom PSHG-a, u 10–15% slučajeva - hiperplazijom nekoliko ili svih PSGH-a; u 1-5% - PSC karcinoma. Najčešće, PGPT je povezan s višestrukim endokrinim neoplazijama (MEN). Te bolesti znače stvaranje nasljednih benignih ili malignih tumora i drugih (difuznih, nodularnih) hiperplastičnih procesa s povećanom produkcijom hormona s autosomno dominantnim načinom nasljeđivanja u dva ili više organa endokrinog sustava [8].

Dijagnoza je teška zbog nemogućnosti prikupljanja pune obiteljske povijesti. Prilikom otkrivanja potrebno je provesti pregled kod rodbine prvog reda (braća, sestre, roditelji). Hiperkalciurija se dijagnosticira u bolesnika s PHT, jer je opterećenje filtracijom kalcija veće od sposobnosti bubrega da produktivno reapsorbira kalcij čak i pod utjecajem PTH.

Obiteljski izolirani hiperparatiroidizam

Klinički teški neonatalni hiperparatiroidizam obično dovodi do izraženog povećanja razine kalcija u serumu i PTH. Ona se manifestira vrlo rano, u prvim danima života, kada dijete u neonatalnom razdoblju razvija hipotenziju, tromo sisanje, povredu gutanja.

Tipičan je razvoj sindroma respiratornog distresa koji je povezan s deformitetima prsnog koša. Uz kliničke simptome, ovu bolest karakterizira hiperplazija PSGH, demineralizacija skeleta, vrlo visoka koncentracija PTH, što dovodi do povećanja kalcija na razinu opasnu po život i, posljedično, visoku smrtnost. Uz visoku hiperkalcemiju prema vitalnim indikacijama provodi se kirurško liječenje s totalnom paratiroidektomijom [9].

U drugim slučajevima, kada bolest ne ugrožava život pacijenta, terapija lijekovima može se koristiti za održavanje razine kalcija koja reagira na zdrav život. U većini slučajeva teškog neonatalnog hiperparatiroidizma, mutacije CASR gena mapirane na kromosomu 3q21-q24 nalaze se u obje kopije gena, tj., Dijete prima mutirani alel od svakog roditelja koji pati od obiteljske hipokalciuramičke hiperkalcemije. Uz to, postoje i izvješća o mutacijama de novo, kada je mutacija otkrivena kod jednog od roditelja ili uopće nije otkrivena [10].

Opisan je prvi slučaj teškog neonatalnog hiperparatiroidizma u Ruskoj Federaciji. Značajka prikazanog pacijenta je vrlo visoka razina kalcija i paratiroidnog hormona, prisutnost kliničkih simptoma karakterističnih za hiperparatireoidizam u nedostatku oštećenja dugih tubularnih kostiju. U studiji CASR gena, kod bolesnika je potvrđena dijagnoza teškog neonatalnog hiperparatiroidizma, a kod roditelja djeteta identificirana je obiteljska hipokalcijerna hiperkalcemija. Uklanjanje svih paratireoidnih žlijezda dovelo je do normalizacije stanja bolesnika i laboratorijskih parametara [11].

Obiteljska hipokalciurna hiperkalcemija

Porodična hipokalcijska hiperkalcemija rijetka je nasljedna bolest s autosomno dominantnim načinom nasljeđivanja, uzrokovanim defektom receptora kalcija u bubrezima i paratiroidnim žlijezdama. Uzrok bolesti je inaktiviranje mutacija gena CASR3q13.3-q.21. Izmijenjeni receptori pogoršavaju kalcij, pa se normalna koncentracija kalcija u serumu smatra niskom.

Obiteljsku hipokalcičnu hiperkalcemiju karakterizira umjerena hiperkalcemija i smanjenje izlučivanja kalcija u mokraći, kao i neprikladna za te promjene u normalnoj razini PTH. Dominantna varijanta nasljeđivanja ove bolesti pripisana je haplo-deficijenciji gena CASR, u kojem proteinski receptor koji proizvodi jedan zdrav alel ne može podržati normalnu funkciju, iako to može biti dovoljno da organizam preživi [12].

Nedavno je, međutim, predloženo da se neke mutacije gena smatraju autosomno recesivnim, jer heterozigoti često nemaju nikakvih manifestacija (sadržaj kalcija u krvi je u normalnom rasponu ili je umjereno povećan). Nema kliničkih simptoma ili postoje nespecifične manifestacije kao što su slabost, letargija, bol u zglobovima. O bolesti se može pretpostaviti tek nakon proučavanja biokemijske analize krvi, koja je otkrila povišenu razinu kalcija u ponovljenim ispitivanjima. Ispitivanje članova obitelji može otkriti bolest. U blagom obliku provodi se konzervativno liječenje. Djeca bez kliničkih simptoma zahtijevaju dinamično promatranje.

Obiteljska hiperkalcemijska hiperkalcemija

U literaturi se opisuje obitelj, u 20 članova čija je hiperkalcemija bila kombinirana s umjereno povišenim razinama PTH i hiperkalciurijom. Kod nekih bolesnika, nakon djelomične paratiroidektomije, sadržaj serumskog kalcija i njegovo izlučivanje s urinom vratili su se u normalu. Genetičke studije identificirale su mutacije u CASR genu, što je dovelo do zamjene jedne od aminokiselina u C-terminalnoj intracelularnoj domeni receptora [13].

Višestruka endokrina neoplazija tipa 1 (Vermer-ov sindrom)

MEN-sindrom karakteriziraju tumori paratireoidnih žlijezda, hipofiza i Langerhansovi otočići gušterače. Nadbubrežne žlijezde u Vermera sindromu često su zahvaćene. To su obično hormonski neaktivni tumori (incidentalomi), koji su slučajno otkriveni kompjutorskom tomografijom.

Bolest se nasljeđuje na autosomno dominantan način, a fenotipske osobine karakterizira visoka penetracija. U literaturi je opisano više od 20 različitih kombinacija endokrinih i metaboličkih poremećaja u okviru ovog sindroma. U oko 40% slučajeva MEN-1 zahvaćene su sve tri endokrine žlijezde.

Uzrok bolesti su mutacije gena meninina, koje se nalaze na dugom kraku kromosoma 11 (11q13). Obično, pacijenti s MEN-1 nasljeđuju neaktivnu povratku od svojih roditelja, ali u 10% slučajeva mutacija se manifestira de novo. Stečena somatska inaktivacija druge kopije MEN-1 u jednoj paratiroidnoj stanici, što rezultira odsustvom funkcionalnog menina, pridonosi klonalnoj formaciji paratiroidnog tumora i drugih tumora kod pacijenta [14].

Prvi klinički simptomi u 50% bolesnika pojavljuju se u dobi od 20 godina. Najkarakterističniji tumori karakteristični za Vermerov sindrom su hiperplazija ili tumori paratiroidnih žlijezda, što uzrokuje da pacijent razvije primarni hiperparatiroidizam. Češće su zahvaćene tri ili sve četiri paratiroidne žlijezde.

Zbog poremećaja metabolizma kalcija, pacijenti doživljavaju stalan osjećaj žeđi, polidipsije, poliurije, urolitijaze ili nefrokalcinoze, a nakon toga dolazi do zatajenja bubrega. Kod polovice bolesnika s hiperparatiroidizmom zabilježeni su simptomi probavnog sustava - gubitak apetita, mučnina, povraćanje, nadutost, poremećaji stolice, gubitak težine, 10% imaju peptički ulkus želuca i dvanaesnika [15].

Višestruka endokrina neoplazija tipa 2A (Sipplov sindrom)

Sindrom MEN-2A uzrokovan je točkastom mutacijom u RET-proto-onkogenu lokaliziranom u paracentromeričnoj regiji dugog kraka 10. kromosoma. Prenosi se autosomno dominantnim tipom. RET je receptor tirozin kinaze koji kontrolira rast i diferencijaciju tkiva u razvoju, posebno onih nastalih iz neuralnog grebena. To uzrokuje karakterističnu triadu: hiperparatireoidizam, medularni karcinom štitne žlijezde i feokromocitom. RET mutacija u kodonu 634 povezana je s razvojem PGPT. Tumori paratiroidne žlijezde javljaju se u 10-25% bolesnika s MEN-2A; u oko polovice njih, hiperkalcemija nije uočena. Hiperplazija paratireoidnih žlijezda u MEN-2A pojavljuje se u 20% slučajeva i karakterizira blagi tijek [16].

Višestruka endokrina neoplazija tipa 4

Sindrom MEN-4 karakterizira prisutnost paratiroma, tumora adenohipofize, reproduktivnih organa, bubrega i nadbubrežnih žlijezda. Međutim, u 10-30% bolesnika s fenotipskom manifestacijom karakterističnom za MEH-1 sindrom nema mutacija u istom genu. Neki pacijenti imaju mutacije u genu CDK1B, koji kodira inhibitor kinaze ovisne o ciklinu (p27). U fazi G1 (mirovanje), p27 (KIP1) se nalazi u jezgri, gdje kontrolira napredovanje staničnog ciklusa od G1 faze do S. U proliferirajućim stanicama, p27 (KIP1) je lokaliziran u citoplazmi i obavlja prokogogensku funkciju. Kombinacija fenotipski manifestiranih tumora MEN-1 i mutacija CDKN1B označena je kao novi sindrom pod nazivom MEN-4 [17].

Nasljedni sindrom hiperparatiroidizma s tumorom čeljusti

Nasljedni hiperparatireoidni sindrom s tumorom čeljusti rijetka je autosomna bolest, fenotipski se manifestira u razvoju tumora paratiroidnih žlijezda s visokom osjetljivošću na paratiroidne karcinome (15%), osifikacijom, fibromom gornje i donje čeljusti i lezijama bubrega i maternice. Uzrok je mutacija gena CDC73. Ovaj gen supresor tumora kodira protein parafibromina izražen u bubrezima, srcu, nadbubrežnim žlijezdama i skeletnim mišićima. Parafibromin je dio vezanog faktora 1 (PAF-1) koji regulira transkripciju i modifikaciju kromatina [18].

Sekundarni hiperparatiroidizam

Kod djece je češći sekundarni hiperparatiroidizam - kompenzacijska hiperplazija PShZH. Razina PTH povećana je kao odgovor na produljenu hipokalcemiju ili hipofosfatemiju. To je češće u bolesnika s nedostatkom vitamina D i kronične bolesti bubrega (CKD). U potonjim slučajevima, povećava se resorpcija kostiju, što nadalje može dovesti do hiperkalcemije. Glavni uzroci VGPT-a su:

Bolesti probavnog trakta

Malapsorpcijski sindrom (apsorpcija kalcija u tankom crijevu) može biti uzrokovan raznim stanjima, kao što su genetski uzrokovana enzimopatijama, Crohnovom bolesti, enteritisom, pankreatitisom, kirurškim zahvatima (resekcija tankog crijeva), disbakteriozom, povećanom crijevnom motoričkom funkcijom.

rahitis

Rahitis - bolest ranog djetinjstva, praćena kršenjem metabolizma kalcija i fosfora, što dovodi do zaostajanja u rastu i poremećaja formiranja cjevastih kostiju. Glavni etiološki čimbenici rahitisa su nedovoljan unos kalcija iz hrane ili stvaranje vitamina D u koži.

To može dovesti do loše prehrane, malapsorpcije, nedovoljne insolacije zbog prašine, visoke vlažnosti gradova, ometanja prolaska ultraljubičastih zraka, kao i nedovoljnog boravka djece na svježem zraku.

Kao odgovor na hipokalcemiju povećava se funkcija PSGH. Smanjeni kalcij u krvi dovodi do smanjenja mišićne kontrakcije i mineralizacije kostiju i zuba. Teška mišićna hipotonija (do potpunog gubitka stečenih vještina: dijete prestaje puzati, hoda, sjeda, drži glavu). Kliničku sliku subakutnog rahitisa karakteriziraju promjene u kostima: „pileća prsa“ ili „obuća u grudima“, Garisonova brazda, zakrivljenost donjih ekstremiteta u obliku O- ili X-a, simptom „brojanica“, „narukvica“.

Pacijenti pokazuju nisku razinu 25 (OH) D3 i 1.25 (OH)2D3, smanjenje kalcija u krvi, uz ozbiljno povećanje PTH. Rendgenskim pregledom kostiju otkriveni su defekti u mineralizaciji, širenje zona rasta, zadebljanje metafize. Liječenje se provodi s preparatima chole- i ergocalciferol od 2000–4000 U i pripravcima kalcija.

Vitamin D ovisni rahitis tipa IA

Vitamin D ovisan o rahitisu tipa IA (rahitis s nedostatkom pseudovitamina-D) rijetka je prirođena nasljedna bolest koja se prenosi autosomno recesivnim tipom. Roditelji bolesne djece nositelji su patološkog gena (CYP27B1) lokaliziranog na kromosomu 12q14.1 (OMIM: 609506). Posljedica je nedostatak 1-a-hidroksilaze u bubrežnim tubulima, koja je nužna za transformaciju 25 (OH) D3 aktivan 1.25 (OH)2D3. Kod takvih bolesnika sadržaj potonjeg u krvi je značajno smanjen. Zbog hipokalcemije se povećava razina PTH, fosfati se gube s urinom. Smanjuje se apsorpcija kalcija u crijevu i njegovo izlučivanje s urinom.

Klinički simptomi teškog rahitisa otkriveni su u prve dvije godine života. Karakteristične su koštane manifestacije rahitisa: zaostajanje u rastu, zakrivljenost donjih ekstremiteta, patološki prijelomi, "kvadratni oblik glave", izbočene frontalne i parijetalne kvrge, deformitet prsnog koša, defekti zubne cakline.

Razine kalcija i fosfata u serumu su niske, alkalna fosfataza je visoka. U krvi se određuju normalne razine vitamina 25 (OH) D u krvi.3, sadržaj 1,25 (OH)2D3 nizak paratiroidni hormon [19, 20].

Tretman se provodi aktivnim pripravcima vitamina D3 - kalcitriol, alfakalcidol u dozama od 0,5–3 µg / dan, koji brzo vraćaju normalnu razinu kalcija i fosfora i rast kostiju. Zamjenska terapija provodi se pod kontrolom pokazatelja metabolizma fosfora i kalcija.

Rikitis ovisan o vitaminu D tipa 1B (izolirani rahitis s 25-hidroksi vitamina D koji nedostaje)

Točni podaci o učestalosti bolesti nisu. Naslijeđena autosomno recesivnim tipom. Do mutacije dolazi u genu CYP2R1, koji je mapiran na kromosomu 11p15.2 (OMIM: 608713). Kongenitalni nedostatak enzima 25-hidroksilaze u stanicama jetre dovodi do narušene hidroksilacije holecalciferola - poremećena je sinteza intermedijarnog oblika 1,25 (OH) D3 (kalcidiol), odnosno aktivni oblik vitamina D3 (Kalcitrol).

S ovim oblikom rahitisa, klinički i laboratorijski podaci slični su onima opaženim s rahitisom tipom 1A koji ovisi o vitaminu D. Dijagnoza se temelji na otkrivanju niskih razina u krvi 25 (OH) D3(20). Takvim pacijentima propisuju se aktivni pripravci vitamina D.3.

Rahitis Vitamin D-ovisni tip II

Ovaj oblik rahitisa otpornog na vitamin D naslijeđen je autosomno recesivno, ali su opisani sporadični oblici. Više od 100 slučajeva s genetski potvrđenom dijagnozom opisano je širom svijeta.

Patologija je povezana s mutacijom VDR gena, koja je mapirana na kromosomu 12q13.11 (OMIM: 601769). Uzrok bolesti - defekt 1,25 receptora (OH)2D3 u hormon 1,25 (OH)2D3 u ciljnim stanicama. Oštećena interakcija 1,25 (OH)2D3 s receptorom može biti posljedica potpune odsutnosti receptora ili njegovih defekata.

Kao rezultat mutacija VDR gena, osjetljivost ciljanih tkiva na djelovanje vitamina D je smanjena ili potpuno odsutna, što pak dovodi do nemogućnosti apsorpcije kalcija i fosfora u crijevima, kao i reapsorpcije kalcija u bubrezima. Proizvodnja vitamina D u tijelu nije prekinuta. Sadržaj kalcitriola u krvi je visok.

Bolest se često nalazi u obiteljima u kojima su usko povezani brakovi. Klinika bolesti razvija se u prvoj godini života i sastoji se od tipičnih simptoma rahitisa. Djeca su zakržljala. Promatrani su ozbiljni karijes i hipoplozijski zubi. Alopecija kod ovih bolesnika javlja se u slučaju defekta u domeni vezanom za VDR DNA [21].

Laboratorijska dijagnostika temelji se na prisutnosti visoke razine 1,25 (OH)2D3, povećan sadržaj PTH, hipokalcemija, hipofosfatemija. U liječenju koristi visoke doze aktivnih analoga vitamina D3 (alfakalcidol ili kalcitriol 30–80 mcg / dan) i pripravke kalcija 1–3 g / dan.

Hipofosfatemski rahitis

U slučaju X-vezanih dominantnih hipofosfatemskih rahitisa, mutacije u genu za homolognu endopeptidazu koja regulira fosfat u Hp22.1 lokusu dovodi do poremećaja enzimskih sustava koji provode FPF-23 proteolizu. Višak FGF-23 uzrokuje poremećaj reapsorpcije fosfata u proksimalnim tubulima bubrega, što čini karakterističan biokemijski fenotip, koji se manifestira fosfaturijom, hipofosfatemijom, niskim ili normalnim, ali nedovoljno smanjenim u odnosu na razinu hipofosfatemije od 1,25 (OH)2D3 [22].

Pojavljuje se s učestalošću od 1:20 000 novorođenčadi. Dječaci su bolesni. Žene koje imaju mutirani gen pokazuju umjereno smanjenje fosfora u krvi. Molekularne genetičke studije pokazale su da PHECH gen kodira protein koji regulira fosfat. Glavne funkcije ovog proteina reguliraju reapsorpciju fosfata i metabolizam vitamina D.

Genetski defekt dovodi do smanjene reapsorpcije fosfata u tubulima bubrega i njegove apsorpcije u tankom crijevu. Nedostatak fosfora uzrokuje narušenu mineralizaciju kostiju kostiju i zuba, smanjujući opskrbu ATP mišića, koji zajedno pridonose razvoju rahitisa. S ovom bolešću, aktivnost 1-a-hidroksilaze u bubrezima može se smanjiti, stoga je formiranje kalcitriola iz neaktivnog oblika vitamina D oslabljeno [23].

Bolest se manifestira u dobi od 9-13 mjeseci. Klinička slika se očituje u zaostajanju u rastu, različitim simptomima rahitisa (najraniji simptom je progresivan unatoč prevenciji rahitisa s uobičajenim dozama vitamina D, zakrivljenosti donjih ekstremiteta).

Tipični biokemijski znakovi bolesti su hipofosfatemija, hiperfosfaturija, povećana aktivnost alkalne fosfataze, normalne razine kalcija, umjereno povišeni paratiroidni hormoni, niske razine kalcitriola [24].

Fanconijev sindrom

Fanconijev sindrom (de Tony - Debreux) je bolest uzrokovana kršenjem transporta aminokiselina, glukoze, kalija, natrija, vode, fosfata, bikarbonata i mokraćne kiseline u proksimalnim tubulama bubrega. U većini slučajeva ovaj sindrom je sporadičan.

U rijetkim slučajevima, bolest se nasljeđuje autosomno recesivno ili autosomno dominantno. Obiteljske varijante Fanconijevog sindroma uzrokovane su mutacijom u kromosomu 15 - 15q15.3. Učestalost pojave je 1: 200.000 novorođenčadi [25].

Fanconijev sindrom u djece može biti sastavni dio drugih genetskih bolesti, kao što su cistinoza, galaktosemija, nasljedna netolerancija fruktoze, tirozinemija (tip 1), glikogenoza (tip I), Wilson-Konovalova bolest, mitohondrijske citopatije, Dentova bolest, Low sindrom; mogu biti uzrokovane lijekovima (gentamicin, tetraciklin, antiretrovirusni lijekovi). Najčešći otkriveni defekt je lizosomalni transporter cistina kao rezultat mutacije gena CTNS (kromosom 17p13) (OMIM: 219800).

Mitohondrijska tubulopatija uzrokuje povredu reapsorpcije glukoze, aminokiselina, fosfata i bikarbonata u tubulima bubrega. Gubitak aminokiselina i bikarbonata pridonosi razvoju metaboličke acidoze, a na pozadini se povećava resorpcija kosti i smanjuje reapsorpcija kalija i kalcija u tubulima bubrega, što dovodi do razvoja hipokalemije i hiperkalciurije. Gubitak fosfora dovodi do razvoja rahitisnih promjena u kosturu, a kod starije djece do osteomalacije [26].

Prvi znakovi bolesti pojavljuju se u drugoj polovici života. Pacijenti značajno zaostaju u fizičkom razvoju, sporo, mišićni tonus je naglo smanjen, izražena su žeđ i poliurija. Hipokalcemija tvori rahitni tip tijela, koji se manifestira deformitetima kostiju (valgus ili varus) kralježnice, prsnog koša. Rendgenski snimci otkrivaju osteoporozu kostiju. Kao rezultat smanjenja reapsorpcije bikarbonata u tubulima bubrega, uočena je hiperkloremijska acidoza u pozadini viška paratiroidnog hormona. Dijagnoza se temelji na identifikaciji metaboličke acidoze, generalizirane aminoacidurije, proteinurije i glukozurije.

Kronična bubrežna bolest (CKD)

Kod CKD je smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR) povezano s oslabljenim izlučivanjem fosfora. Hiperfosfatemija pomaže u smanjenju koncentracije ioniziranog kalcija u serumu. Istovremeno inhibira stvaranje aktivnog oblika vitamina D3 (kalcitriola), potrebnog za apsorpciju kalcija u crijevu. Razvija se hipokalcemija koja stimulira sintezu PTH.

Smanjenje metabolizma fosfor-kalcij u CKD pojavljuje se već s GFR 70 ml u minuti. U početnim stadijima obično se razvija osteomalacija. U umjerenih oblika CKD, povećanje razine PTH opaženo je u oko 10% bolesnika, u teškim oblicima - u 90% bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza.

Često se VGPT otkriva rutinskim laboratorijskim ispitivanjima. S porastom CKD, fibrocistični osteitis, uzrokovan prekomjernim izlučivanjem PTH, dolazi do izražaja. Osteoskleroza se češće razvija u kasnim stadijima kroničnog zatajenja bubrega. Povećava se gustoća kostiju, počinje se mineralizirati žarišta pojačane matriksne formacije. Takvi pacijenti mogu razviti izvanstaničnu kalcifikaciju [27].

Uobičajena mjesta kalcifikacije su krvne žile srednjeg kalibra, potkožno tkivo, zglobno i periartikularno tkivo, oči, miokard i pluća. Kada se GFR smanji na 20 ml / min, PTH više ne može povećati izlučivanje fosfora. Razvija se uporna hiperfosfatemija. Nastaje hiperplazija svih PSZH.

Klinička slika

Klinička slika primarnog hiperparatiroidizma varira od asimptomatskih oblika (najčešće se primjećuje u zemljama gdje je biokemijski pregled rutinski) do teških oštećenja kostiju, kronične bolesti bubrega i hiperkalcemijske krize. Ovisno o težini kliničkih simptoma emitiraju se:

Normalnokalcemijski oblik je varijanta hiperparatiroidizma, karakterizirana stabilnim normalnim razinama ukupne (gornja granica 3,0 mmol / l) i PTH u krvi, također s umjerenom težinom poremećaja kostiju (osteopenija, odsutnost slabih traumatskih fraktura). Obično je to slučajno otkriće pri testiranju IPC-a.

Nedavne studije pomoću periferne kvantitativne kompjutorske tomografije (CT) s visokom rezolucijom (HRpQCT) pokazale su da su i kortikalne i trabekularne sekcije kosti pogođene. Uključenost trabekularne diobe izaziva povećanje fraktura u lumbalnoj kralježnici, što dokazuje potrebu uključivanja vizualizacije kralješaka rendgenskim ili CT pregledom u popis pregleda za PHT [28].

Slijedom toga, dijagnoza se postavlja uz prisutnost sljedećih kriterija: odsustvo visceralnih manifestacija i indikacija patoloških fraktura u povijesti, smanjenje BMD-a ne više od 2,5 standardnih odstupanja od standardnih vrijednosti mladih (prema T-kriteriju) u bilo kojem mjerenom području kostura (lumbalni kralježak) proksimalni femur, srednja trećina radijusa).

Manifestirani oblik karakterizira svijetla klinička slika kostiju i / ili visceralnih poremećaja, rizik od hiperkalcemijske krize. Ovisno o prisutnosti lezija različitih sustava i organa, razlikuju se sljedeći oblici:

  • kosti (osteoporoza, hiperparatiroidna osteodistrofija ili Recklinghausen-ova bolest, deformiteti kostiju, prijelomi, poremećaji hoda);
  • visceralna s dominantnim oštećenjem bubrega (nefrolitijaza, nefrokalcinoza, smanjenje filtracije i koncentracija bubrežne funkcije);
  • kardiovaskularni sustav (arterijska hipertenzija, hipertrofija lijeve klijetke lijeve klijetke i dijastolička disfunkcija lijeve klijetke, srčane aritmije i provođenje);
  • gastrointestinalni trakt (anoreksija, mučnina, povraćanje, konstipacija, gubitak težine, ponavljajući peptički ulkus želuca i dvanaesnika, kronični pankreatitis, pankreasna alkaloza, pankreatkalcinoza);
  • mješoviti - kombinacija koštanih i visceralnih oblika.

U klinici sekundarnog hiperparatiroidizma dominiraju manifestacije osnovne bolesti. Simptomi povezani s hiperkalcemijom slični su onima u primarnom obliku: osalgija i artralgija, slabost u proksimalnim ekstremitetima, patološki prijelomi i skeletni deformiteti. Izostanak kostiju različite lokalizacije uzrokuje raznovrsnu kliničku sliku: kalcifikacija rožnice i konjunktive s rekurentnim konjuktivitisom, periartikularni kalcinati na ekstremitetima, a ishemijske promjene se mogu pojaviti tijekom kalcifikacije arterija - kalcifilaksa [1].

U bolesnika s nedostatkom vitamina D3 otkrivena je osteopenija, osteomalacija s povećanim rizikom od prijeloma. U posljednjih nekoliko godina, pacijenti imaju veću vjerojatnost da pokažu bolove u kostima.

Hiperkalcemijska kriza

Hiperkalcemijska kriza nastaje kao rezultat brzog i naglog porasta razine kalcija u krvi, uzrokujući stanje akutne intoksikacije. Visok rizik od razvoja s razinama kalcija> 3,5 mmol / l (ionizirani> 1,8 mmol / l). Predoziranje vitaminom D, zarazne bolesti, dugotrajna imobilizacija i dugotrajna primjena tiazidnih diuretika mogu izazvati ovu ozbiljnu komplikaciju.

Kriza je praćena sve većom slabošću, apatijom, velikom žeđom, smanjenim apetitom, mučninom, nepopustljivim povraćanjem, spastičnom boli u trbuhu, odsutnošću, artralgijom i mijalgijom, zbunjenošću, grčevima. Dijagnoza hiperkalcemijske krize temelji se na podacima iz kliničke slike, kao i na hitnom određivanju razine kalcija i fosfora u serumu u bolnici i EKG-u u bolnici [28].

Diferencijalna dijagnoza bolesti s hiperkalcemijom

Predoziranje vitaminom D

Ovaj lijek se propisuje za prevenciju i liječenje rahitisa, hipo-i hiperparatiroidizma. Kod pogrešnog ili nekontroliranog unosa vitamina D lijekovi se razvijaju simptomi hiper-vitamina. Komplikacije se mogu pojaviti u akutnom i kroničnom obliku. Kod dojenčadi javljaju se simptomi opijenosti: letargija, poremećeni san, česta regurgitacija, povraćanje, žeđ, konstipacija ili labava stolica, kratkoća daha, dehidracija. Kod kroničnog predoziranja vitaminom D, hiperkalcemija dovodi do stvaranja kompleksa kalcij-fosfor u mekim tkivima i krvnim žilama. Takva metastatska kalcifikacija doprinosi razvoju nekroze i otvrdnjavanja s formiranjem aortne stenoze i plućne arterije, formiranjem kronične bolesti bubrega.

Williamsov sindrom

Williamsov sindrom (face-elf sindrom) je rijetka genetska bolest koja se prenosi autosomno dominantno. Uzrok ovog sindroma je brisanje sedmog kromosoma u području njegove duge ruke, na kojem se nalazi od 25 do 29 različitih gena.

Hiperkalcemija je povezana s izostankom CGRP gena kalcitonina. Međutim, kod nekih bolesnika s Williamsovim sindromom otkriven je, iako je razina kalcija u krvi visoka. Vjerojatno je u tim slučajevima uzrok hiperkalcemije posljedica drugih uzroka. Izgled pacijenta je tipičan - "lice vilenjaka": malo lice s ispupčenim obrazima, ravnim nosnim mostom s zaobljenim nosom, velikim ustima s punim usnama, malom šiljastom bradom, dugim i rijetkim zubima, izbočenim zatiljkom, epikantom, škiljavom i plavom bjeloočnicom.,

Pacijenti su otkrili niz oštećenja srca. Defekti vaskularnog sustava uzrokuju arterijsku hipertenziju. Pacijenti zaostaju u mentalnom i mentalnom razvoju. U biokemijskoj analizi krvi otkrivena je hiperkalcemija, čiji se simptomi javljaju u prve 4 godine života.

PTH-slični peptidi

Neki neuroendokrini tumori, sarkomi, mogu izlučivati ​​peptid sličan paratiroidnom hormonu, koji ima afinitet za PTH receptore i uzrokuje slične reakcije. PTH-slični peptidi vežu se za PTH receptore u kostima i bubrezima, uzrokujući povećanu resorpciju kosti, inhibiciju osteogeneze, povećanu kalcijsku reapsorpciju kalcija i fosfata.

Ovi tumori izlučuju faktore koji aktiviraju osteoklaste, IL-1a i IL-lp, TNF-a i TNF-P, TNF-a i TNF-P. Svi ovi citokini, osobito IL-lp i TNF-P, aktiviraju osteoklaste i time povećavaju resorpciju kosti. Sve to dovodi do hiperkalcemije. Smanjen je sadržaj PTH. PTH-slični peptidi nalik visokim titrima otkriveni su u oko 80% bolesnika s paraneoplastičnom hiperkalcemijom [30].

Proučavanje PTH-sličnih peptida treba provoditi u slučajevima otkrivanja hiperkalcemije u bolesnika s tumorima. U širokoj praksi, oni se ne istražuju.

Maligna hiperkalcemija

To je posljedica osteolitičkog djelovanja koštanih metastaza. Istovremeno, citokini i faktori upale ističu se u velikom broju, koji imaju sposobnost aktiviranja osteoklasta i povećavaju resorpciju kosti i oslobađanje kalcija u krv. Ovo stanje je vrlo karakteristično za rak dojke i multipli mijelom.

Granulomatozne bolesti mogu biti praćene hiperkalcemijom (sarkoidoza i drugi limfoidni tumori). Biološki aktivne tvari proizvode se u limfoidnim stanicama, među njima i 1-a-hidrogenaza, koja se kod zdravih ljudi sintetizira samo u bubrezima. Povećava se proizvodnja kalcitriola u granulomima i, kao posljedica toga, dolazi do razvoja hiperkalcemije i supresije razine PTH [31].

Burnettov sindrom

Mliječno-alkalni sindrom, koji karakterizira trijada - hiperkalcemija, metabolička alkaloza i zatajenje bubrega [32]. Trenutno rijetko.

Bolest se razvija kao rezultat dugotrajnog uzimanja lako reapsorbiranih alkalija (mlijeko, kalcijev karbonat i magnezij) s hranom. Klinička slika Burnettovog sindroma objedinjuje dispeptičke simptome - averziju prema mliječnoj hrani, mučninu, povraćanje, što dovodi do dehidracije i hipokloremije, opće slabosti, oslabljene svijesti, svrbeža kože.

Hiperkalcemija uzrokuje oštećenje oka (naslage kalcija u konjunktivi, au teškim slučajevima i rožnice, rubni keratitis).

U biokemijskoj analizi krvi uočena je hiperkalcemija bez hiperkalciurija i hipofosfatemije, alkaloze. Ponekad dolazi do zatajenja bubrega s azotemijom. U uznapredovalim slučajevima pronađena je trajna purija. Reakcija alkalne urina. Posebne komplikacije: metastatska kalcifikacija, nefrokalcinoza, bolest bubrega.

Ponekad VGPT prati endokrine poremećaje, poput hipertireoze i adrenalne insuficijencije, ili se javlja u bolesnika koji primaju lijekove (tiazidni diuretici, vitamin A). U tim slučajevima, hiperkalcemija obično nije veća od 2,75 mmol / l, smanjena je razina kalcitriola, PTH i hiperkalciurije.

dijagnostika

Dijagnoza PGPT-a temelji se samo na podacima iz laboratorijskog pregleda! Kada je razina GPT CA 2+> 1,4 mmol / l, a ukupni Ca> 2,7 mmol / l. Sadržaj slobodnih iona CA 2+ u krvi najtočnije odražava funkcionalno stanje PSHL. Normalna serumska koncentracija ioniziranog Ca je 1,1–1,3 mmol / l, a ukupnog Ca 2,1–2,6 mmol / l.

Obvezna za postavljanje GPT-a je proučavanje razina fosfora (norma 0,7–1,4 mmol / l), magnezija i 25 (OH) D3, 1,25 (OH)2D3 paratiroidni hormon, alkalna fosfataza, urea, kreatinin, izlučivanje kalcija iz urina uzimajući u obzir kreatinin u mokraći i plazmi, kao i određivanje markera resorpcije kostiju: serumski C-telopeptid ili urinarni N-telopeptid i markeri za stvaranje kostiju ili osteokalcin.

Unutarstaničnu hiperkalcemiju treba otkriti na EKG-u. Kriterij je produljenje PQ intervala prije nastanka blokada različitih stupnjeva, skraćivanje QRS kompleksa, skraćivanje QT intervala.

Instrumentalne metode za dijagnosticiranje hiperparatiroidizma i njegovih komplikacija uključuju ultrazvuk, CT, MRI paratiroidizam, ultrazvuk i rendgenske snimke bubrega za otkrivanje nefrolitijaze i nefrokalcinoze, rendgenskih snimaka i kostne denzitometrije. Prema kliničkim pokazateljima treba provesti genetsko testiranje [33].

liječenje

Liječenje bolesti povezane s hiperkalcemijom usmjereno je na patogenetske mehanizme koji uzrokuju njegovo održavanje, kao što su prekomjerna apsorpcija kalcija u gastrointestinalnom traktu, prekomjerno oslobađanje iz kostiju i nedovoljno izlučivanje putem bubrega.

U akutnom razdoblju, kada je sadržaj vezanog kalcija> 3,5 mmol / l (hiperkalcemijska kriza ili teška hiperkalcemija), treba započeti s rehidracijom s fiziološkom otopinom. Nakon eliminacije hipovolemije, propisuju se diuretici petlje (furosemid 1–2 mg / kg). Prisilna diureza smatra se učinkovitim liječenjem hiperkalcemije. Za suzbijanje resorpcije kostiju propisuju se bisfosfonati (cinakalcet, denosumab). Ovi lijekovi imaju odgođeni hipokalcemijski učinak (nekoliko dana). Glukokortikoidi (hidrokortizon, prednizolon, deksametazon) smanjuju djelotvornu apsorpciju kalcija u crijevu, posebno u slučaju hiperavitaminoze D. Hemodijaliza pomoću kalcijevog dijalizata indicirana je za hiperkalcemičnu krizu kompliciranu oligoanurijom.

U slučajevima umjerenog porasta razine kalcija, konzervativno liječenje je dopušteno uz intenzivnu rehidraciju i ograničavanje unosa kalcija i, ako je potrebno, uz dodatak diuretika za prisilnu diurezu.

Kod kroničnog zatajenja bubrega i visoke razine fosfora, u svrhu prevencije osteopatije, preporučuje se imenovanje aktivnih metabolita vitamina D u kombinaciji s pripravcima kalcija (s tendencijom smanjenja).

Bolesti slične rahitisu povezane s oštećenjem metabolizma vitamina D treba liječiti vrlo visokim dozama alfakalcidola ili kalcitriola (30–60 mcg / dan) u kombinaciji s dodatcima kalcija.

Radikalna jednostupanjska paratiroidektomija u kombinaciji s intraoperativnim praćenjem paratiroidnog hormona indicirana je za adenitis PSGZH, neonatalni hiperparatiroidizam ili nasljedne sindrome s višestrukom neoplazijom. Prema najnovijim kliničkim preporukama, ovo je najuspješnije liječenje hiperparatiroidizma (95–98%). Za prevenciju hipoparatireoidizma provodi se totalna paratiroidektomija s autotransplantacijom jedne od paratireoidnih žlijezda u mišić mišića kvadricepsa bedra [33].

književnost

  1. Balabolkin M. I., Klebanova E. M., Kreminskaja V. M. Diferencijalna dijagnoza i liječenje endokrinih bolesti (priručnik). M.: Medicine, 2002. 751 str.
  2. Kantham L., Quinn S.J., Egbuna O. I. i sur. Receptor za kalciumiranje (CaSR) štiti od hiperkalcemije // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297 (4), str. 915-923.
  3. Mirnaya S.S., Pigarova E.A., Belyaeva A.V., i dr. Uloga receptora osjetljivog na kalcij u održavanju homeostaze kalcija // Osteoporoza i osteopatija. 2010. No. 3. P. 32–36.
  4. Renalna endokrinologija / Ed. MJ Dana. Trans. s engleskog V. I. Condor. M.: Medicine, 1987. 672 str.
  5. Witteveen J.E., van Lierop A.H., Papapoulos S.E., Hamdy N. A. Povećanje cirkulirajućeg hiperparatiroidizma? // Uho J Endocrinol. 2012; 166: 55-60.
  6. Dedov I. I., Peterkova V. A., Shiryaeva T. Yu i dr. Referenca pedijatrijskog endokrinologa. M.: Litterra, 2014. 528 str.
  7. Silverberg S.J., Bilezikian J.P.In: Osnovni i klinički koncepti paratiroida. Bilezikian J. P. et al., Urednici. Academic Press; 2015. P. 317–327.
  8. Mamedova EO, Mokrysheva NG, Rozhinskaya L. Ya Značajke primarnog hiperparatiroidizma u mladih bolesnika // Problemi endokrinologije. 2018. Vol 64. No. 3. P. 163–169.
  9. Pearce S., Steinmann B. Lijevanje teškog neonatalnog teškog hiperparatiroidizma // Clin Endocrinol (Oxf). 1999; 50: 691-693.
  10. Bai M., Pearce S.H., Kifor O. et al. In vivo i in vitro karakterizacija neonatalnog hiperparatiroidizma kao posljedica de novo heterozigotne mutacije u Ca2 + -senzibilnom receptoru 1997; 99: 1: 88–96.
  11. Vitebskaya A. V., Petryaykina E. E., Razumovsky A. Yu., Pavlov A. A., Tulipakov A. N. Slučaj teškog neonatalnog hiperparatiroidizma uzrokovanog defektom receptora kalcija // Problemi endokrinologije. 2010, 4, str. 27-33.
  12. Pollak, M.R., Chou, Y.H., Marx, S.J. et al. Obiteljska hipokalciurična hiperkalcemija i neonatalni teški hiperparatireoidizam: Učinak higijene mutanata na fenotip // J Clin Invest. 1994; 93: 3: 1108-1112.
  13. Carling, T., Szabo, E., Bai, M., i sur. Obiteljska hiperkalcemija i hiperkalciurija uzrokovana receptorom kalcija // J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 5: 2042-2047.
  14. Bela mr.sc., Doherty G.M. Višestruka endokrina neoplazija // Kirurška onkološka klinika Sjeverne Amerike. 2008. godine; 17: 439-459.
  15. Bilezikian J.P., Cusano N.E., Khan A.A., Liu J.-M., Marcocci C., Bandeira F. 10. Apr 2017 PMCID: 5385896, NIHMSID: NIHMS854455, PMID: 27194212.
  16. Cohen M.S., Moley J.F. Kirurško liječenje medularnog karcinoma štitnjače // J Intern Med. 2003, Jun; 253 (6): 616-626.
  17. Gibril F., Schumann M., Pace A., Jensen R. T. Višestruka endokrina neoplazija tipa 1 i Zollinger-Ellisonov sindrom: prospektivna studija 107 slučajeva i usporedba sa 1009 slučajeva iz literature // Medicine (Baltimore). 2004; 83 (1): 43-83.
  18. Howell V.M. i sur. HRPT2 mutacije povezane su s malignitetom u sporadičnim paratiroidnim tumorima // J Med Genet. 2003; 40: 657-663.
  19. Özcabi B., Tahmiscioglu, Bucak F., Jaferova S., Oruç., Adrovic A., Ceylaner S., Ercan O., Evliyaoglu O. Slučaj vitamina D // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 1. prosinca 2016.; 8 (4): 484-489.
  20. Feldman D., Malloy P. J. Mutacije u receptoru vitamina D i nasljedni rahitis otporan na vitamin D // Izvješća o ključnim kostima. 2014; 3: 510.
  21. Malloy, P.J., Tasic V., Taha D., Tütüncüler F., Ying G.S., Yin L.K., Wang J., Feldman D. Receptori vitamina D za bolesnike s nasljednim 1,25-dihidroksivitamin D-rezistentnim rahitisom // Mol Genet Metab. 2014, siječanj; 111 (1): 33-40.
  22. Carpenter, T. O., Imel E.A., Holm I.A. Vodič za kliničara za X-povezanu hipofosfatemiju // J Bone Miner Res. u 2011. godini; 26 (7): 1381-1388.
  23. Gattineni J., Baum M. Regulacija prijenosa fosfata pomoću faktora rasta fibroblasta 23 (FGF23): implikacije za poremećaje metabolizma fosfata // Pediatr Nephrol. 2010; 25: 4: 591-601.
  24. Maltsev S.V., Arkhipova N.N. Genetski određeni poremećaji metabolizma fosfata u djece i načini njihovog ispravljanja // Kazan Medical Journal. 2004; 85 (5): 374-376.
  25. Cherqui S., Courtoy P. J. Sindrom renalne Fanconi u cistinozi: patogeni uvidi i terapijske perspektive // ​​Nat Rev Nephrol. 2017 Veljača; 13 (2): 115-131. DOI: 10.1038 / nrneph.2016.182. Epub 2016. 19. prosinca.
  26. Emma F., Nesterova G., Langman C. i sur. Nefropatska cistinoza: međunarodni konsenzus // Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29 Suppl. 4: 87-94.
  27. Pedijatrijska nefrologija: praktični vodič / Ed. E. Loiman, A. N. Tsygin, A. A. Sargsyan. M.: Litterra, 2010, 400 str.
  28. Primarni hiperparatiroidizam. Kliničke smjernice. 2016.
  29. Joseph C., Landru M. M., Bdeoui F., Gogly B., Dridi S. M. Parodontna stanja u Williamsovom sindromu Beuren: niz od 8 slučajeva // Eur Arch Paediatr Dent. 2008 Sep; 9 (3): 142-14.
  30. Escande B., Lindner V., Massfelder T., Helwig J. J., Simeoni U. Razvojni aspekti biologije proteina povezanih s paratiroidnim hormonima // Semin Perinatol. 2001, Apr; 25 (2): 76-84.
  31. Hua J., Ide S., Ohara S., Uchida T., Inoue M., Ohashi K., Hagihara M. Hiperkalcemija i limfocitni limfom.
  32. Timilsina B., Tachamo N., Parajuli P. R., Gabriely I. Akutni mliječni alkalni sindrom // Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018. 31. listopada; (1). pii: 18–75. DOI: 10.1530 / EDM-18-7575.
  33. Endokrinologija: Nacionalno vodstvo / Pod. Ed. I. I. Dedov, G. A. Melnichenko. 2. izd., Pererab. i dodajte. M.: GEOTAR-Media, 2016. 1112 str., Ill.

V.V. Smirnov 1, MD, prof
A. A. Rylkova

FGBOU U RNIMU njima. N. Pirogov Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva

Hiperparatiroidizam u djetinjstvu i adolescenciji / V.V. Smirnov, A.A. Rylkova
Za citat: kliničar broj 12/2018; Brojevi stranica u izdanju: 30-37
Oznake: hiperkalcemija, hiperfosfatemija, mutacije, genetska dijagnoza


Članci O Depilacije